固体制剂晶型变化的原因及常用分析方法

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前言

许多晶型药物因晶格不同而导致某些物理性质(如熔点、溶解度)的不同，稳定性也有可能发生改变(一般是不稳定型和亚稳定型向稳定型的转变)。药物分子溶解度的改变可能会对制剂特性产生显著影响，最终可能会影响药物在体内的吸收。因此，固体状态的稳定性是一个化合物能否被开发成药的关键因素之一。对许多的溶剂化物、水合物和亚稳晶型来说，它们在储存和生产过程中很容易发生转晶现象。因此，一般会首先考虑将室温条件下最稳定的固体形态开发为临床使用的剂型。但是，有时稳定晶型可能会存在某些缺陷，如溶解度太差、生物利用度低等，不得不考虑将一些动力学上稳定存在的亚稳晶型作为药用晶型开发上市；而使用亚稳晶型会存在转晶的风险，所以对药物固体状态转晶现象的研究在药物发展过程中也是非常重要的。

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研磨

研磨是一种相对比较常用的方法之一，它常被用来减小药物颗粒的尺寸。在研磨过程中会有热量和振动能产生，再加上其本身带有的机械能，最终可能导致药物晶型的无定形化或发生固态—固态多晶型转变现象。同一个药物的同种晶型在不同温度下研磨可能会发生不同的转晶过程。苯基丁氮酮的不同晶型被分别置于4度和35度条件下球磨，在4度下研磨苯基丁氮酮α、β和δ晶型都转变为一种新晶型ζ晶型，接着研磨ζ晶型又转变为ε晶型。在35度条件下球磨，α晶型先转变为ζ晶型，接着研磨最终转变为δ晶型；β晶型直接转变为δ晶型，而δ晶型则保持不变。固体药物在研磨过程中除了温度变化会引起转晶外，引入晶种、添加物等有时也会引起晶型改变。通过研磨的手段，有时会导致药物理化性质的改变，继而影响药物的稳定性和有效性。

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湿法制粒和干燥

湿法制粒是固体制剂制备过程中常用的一种制粒方式。对于晶型中含水的药物分子，在湿法制粒过程中容易产生不同的晶型。

盐酸厄洛替尼是一种新型的口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，其存在多种晶型，如A、B、E、L和无定型等多种形式。晶型B在热力学上比晶型A更稳定，而晶型E被认为具有和晶型B类似的稳定性，但具更高的溶解度；但晶型E的实际可生产性不强、工业化应用上有一定的局限性，因此，常用的晶型为A和B。分别使用水、乙醇为润湿剂，对晶型A和晶型B进行湿法制粒考察，制得的颗粒分别于50、60、70度下烘干，XRD检测其晶型发现，湿颗粒经不同温度烘干后，A晶型均发生不同程度的转变，转变为稳定的B晶型；B晶型经湿法制得的颗粒，不同温度下烘干，晶型稳定。通过晶型转化研究发现，在制剂过程中，润湿剂对A晶型的影响较大，推测可能在制粒过程中，存在部分主药溶解后再结晶的过程；而采用干法制粒则不会导致A晶型的转变。

HMG-CoA还原酶抑制剂(Square3600)是由百时美施贵宝BMS开发出来的药物，具有引湿性，其水分含量可随环境湿度而发生改变。它的胶囊制剂和片剂的制备过程有湿法制粒、干燥、总混组成。通过粉末XRD分析，总混过程中未发生晶型的改变，但在湿法制粒过程中大部分转变为无定型态；但无定型态暴露于33%RH和75%RH环境中时又重新返回为结晶型态。而在加热干燥过程中，亚稳定晶型和水合物可能在高温下转晶为更稳定的无水晶型，因此，若要得到特定晶型，生产过程中就需要控制干燥温度和时间等条件。

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压片

压片工序是固体制剂中最常用的一道工序之一，也是片剂制备的必须工序。然而，对于多晶型的药物分子而言，在高压下，药物亚稳定型与稳定型可能会发生相互转变, 并且随着压力的增大或压片次数的增多转变比例加大，至一定的压力或加压次数后趋于恒定。

氯磺丙脲是一种治疗轻、中度成年型糖尿病的药物，有A、B、C三种晶型，其中，A为稳定型，C为亚稳型。通过在单冲压片机上按照加热装置和氮气装置，研究压片过程中晶型的转变时发现，以晶型A为物料在45度和0度下压片时会向亚稳定型晶型C转变，但45度条件下转变的量是0度下的两倍。同理，研究以亚稳定型晶型C为物料在45度和0度下压片时的转晶现象发现，45度条件下转变为晶型A的量与0度下的转变量是一样的。因此，可推断出，氯磺丙脲稳定晶型A会受稳定影响向亚稳定型C转变，但亚稳定型C向稳定型A的转变则与温度因素相关性不大。

压片过程中除了温度升高导致晶型发生转换外，有时，因压片压力影响而导致晶型转换。西咪替丁是一种选择性H2受体拮抗剂，用于消化性溃疡的治疗。西咪替丁有A、B、C、D四种晶型和无定形态，通过对这四种晶型和无定型态在相同压力条件下压片发现，晶型A、B、C、D均不会发生转晶现象，但无定型态物料在同样的压片下会向结晶态物料转变。

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储存

对于维持晶型稳定性来说，药物的储存环境至关重要，因为环境的温度和湿度条件很容易引起药物的含水化合物与无水化合物之间的转变；同时，温度的影响对非溶剂化晶型之间转变影响又比较大。然而，有时为了提高难溶药物的溶解、溶出性能，有些亚稳晶型，甚至无定形也会被开发为药用晶型。这些亚稳晶型在储存过程中很有可能发生转晶现象，转变为更稳定的晶型。

甲氧氯普胺(MCP)是一种中枢镇吐药，有晶型I、II两种晶型，在不同温度下两种晶型之间可互相转变：在低温下，晶型II可缓慢转变为晶型I；在高温下(低于熔点)，晶型I可瞬间转变为晶型II。因此，晶型I为低温稳定型，晶型II为高温稳定型。晶型II在室温下也不稳定，其在室温存放1个月就完全转变为稳定晶型I。

尼群地平(NTD)是一种第二代二氢吡啶类化合物，是血管平滑肌中钙离子通道高度有效阻滞剂，可用于治疗各种类型的高血压与高血压急症。尼群地平有三种晶型：晶型I、II、III，其中，晶型III的生物利用度最好，是晶型I的1.7倍。通过理论计算确定尼群地平3种晶型的稳定性顺序为I >II > III。将晶型I、II、III分别放置于不同温度下，以考察它们之间的转晶现象时发现，在40度下放置30天，晶型II型转化为I型，III型未发生晶型转变；在60度下放置30天和90度下放置10天，II 型、III型均转化为I型。

储存条件的相对湿度也是造成晶型转变的重要因素，特别是水合物晶型的药物，因为湿度变化会使药物样品因失去或得到结晶水而发生晶型转变。如乳糖，当其粒径大于1um时，乳糖的无水晶型可以在环境湿度下稳定存在；但是，当其粒径大于1um时，乳糖的无水晶型在环境湿度下很快吸水转变为水合物晶型。有些药物，特别是经过微粉化的药物，微粉化前的水合物在0%RH条件下仍可以保持稳定，但微粉化后在相同条件下该水合物快速失水转变为无水晶型。

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常用分析方法

对于口服固体制剂而言，常用的晶型分析方法包括X射线粉末衍射(XRPD)、核磁共振(NMR)、Roman谱和近红外(NIR)谱。

XRPD是药物剂型晶型分析的最常用的方法之一，但其中的辅料峰对原料药的特征峰有干扰，则不适用。如果辅料成分为无定型的或药物中API的成分较高，那么XRPD是一个非常有效的检测晶型手段，可用于定量分析也可用于定性分析。如市售的氨苄西林胶囊中含有API约83%(w/w)，使用XRPD即可将氨苄西林的无水晶型和三水合物晶型鉴别出来。如果使用此方法检测到API的特征晶型峰，那么可能原料药为无定型态或者是原料药在制剂成品中比例太小而无法被检测到；同步辐射计算器可提高其检测的灵敏度。

NMR也是一种使用较广的晶型检测方法，辅料对它的干扰比较小，但它的数据一般比较复杂并且冗长，可用于定量分析也可用于定性分析。泼尼松龙在自然界中至少存在3种晶型，其中晶型I和晶型II在NMR谱上有明显差异，因此，可将其通过NMR技术识别其晶型。固体核磁共振技术也可以识别固体制剂中含有多个晶型的分子，即使该分子含量在片剂比重很低，如在片重为100mg中只含有5mg原料药的片剂。NMR技术并非适合于所有产品，如洛伐他汀片中的辅料会影响其NMR谱，因此，NMR技术不适合洛伐他汀片的晶型鉴定。

Raman谱也是用得比较广的一种技术，仅需一点样品即可检测，样品覆盖激光即可，也无需对样品进行特殊处理；同时常规辅料不会对其检测有干扰。华法林钠有无定型态和结晶型态，通过NMR谱能识别出规格为2.5mg的片剂(API含量约2.1%)中的原料药是无定型还是晶型态的络合物。茶碱在75%RH下储存12天后，晶型由无水合物转变为一水合物，这些均能通过Raman光谱检测到。但Raman技术也有缺陷，如，样品在检测过程中会被加热。

NIR光谱是指介于中红外与可见光之间的电磁波，其波长为780 - 2500nm，主要反映了C-H、O-H、N-H等含氢基团的倍频与合频吸收，是一种快速无损的分析技术，目前已被验证能鉴别以无定型为主的米欧卡霉素片中含有结晶形态的含量。

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后记

药物的多晶型主要指同一种化合物(同一个分子结构)呈现多晶型，如两个非溶剂化晶型称为多晶型，两个一水化合物晶型称为多晶型，而非溶剂化与一水合物不称为多晶型。对于具有多晶型现象的固体药物，研究各晶型间晶型转变机制对于药物开发及选择合适的储存条件有重要意义。为确保固体制剂中的药物为有效晶型，就需要控制转型条件，要求考虑处方中各成分以及溶剂、制剂过程对药物多晶型的影响，从而确保亚稳定晶型在使用过程中的稳定性、安全性和有效性。

主要参考文献资料：

1. 盐酸厄洛替尼晶型研究

2. Effects of Temperature and PressureDuring Compression on Polymorphic Transformation and Crushing Strength ofChlorpropamide Tablets

3.Polymorphictransitions of cimetidine during manufacture of solid dosage forms

4. 固体药物的转晶现象

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